Métabolisme des monocarbones (1-CM) et épigénomique des origines développementales des maladies héréditaires et complexes
La carence précoce en micronutriments donneurs de méthyle augmente le risque de malformations congénitales et peut altérer le développement du cerveau et créer des mécanismes de programmation fœtale pouvant avoir des effets à vie sur des maladies métaboliques complexes. Cela résulte de mécanismes complexes dans lesquels l’interaction entre la génétique, l’épigénomique et les facteurs métaboliques et nutritionnels du métabolisme monocarboné (1-CM) est soupçonnée d’avoir un rôle prédominant. L’équipe dissèque cette diaphonie pour étudier la pathogenèse de maladies neuro-développementales, d’erreurs innées du métabolisme de la Cbl (Cobalamine) et de maladies complexes liées à la programmation fœtale, à l’aide de souris, de rats et de fibroblastes, ainsi que d’études de cohortes.
Les 3 axes du projet
- Mono-carbone et développement neurologique
Dans cet axe, nous disséquons les mécanismes de la plasticité hippocampique altérée de nos modèles animaux transgéniques ou nutritionnels et l’interaction génétique/épigénomique chez des patients atteints de troubles neuro-développementaux. - Mécanismes pathologiques des maladies héréditaires du métabolisme des monocarbones
Dans cet axe, nous étudions les conséquences des mutations sur la partition intracellulaire du métabolisme de la Cbl (Cobalamine) et les conséquences moléculaires des erreurs innées du métabolisme de la Cbl par le biais de mécanismes épigénomiques et de réponses inadéquates au stress cellulaire. - Influence des donneurs de méthyle et du 1-CM sur les origines développementales de maladies complexes.
Dans cet axe, nous étudions les conséquences de l’altération du 1-CM sur le développement fœtal du cerveau, du foie et du cœur et sur la transmission trans-générationnelle des modifications épigénomiques dans nos modèles animaux transgéniques ou nutritionnels. Nous nous appuierons sur les cohortes hébergées dans le projet ARRIMAGE de la FHU et reproduirons nos résultats dans des cohortes issues de nos collaborations nationales et internationales.
Notre objectif est de caractériser les signatures épigénome / génome / métaboliques à la naissance qui résultent d’un 1-CM altéré et qui influencent l’expression des gènes et les déterminants des composants du syndrome métabolique au cours des 5 à 8 premières années de la vie. Nous identifions les signatures tissulaires prédictives de la NASH (stéatose hépatique non alcoolique ou Non Alcoholic Steato Hepatitis) et de la cardiomyopathie dans notre cohorte ALDEPI de patients opérés pour une obésité sévère et nous évaluerons si certaines des signatures identifiées sont similaires à celles prédisant les conséquences chez les patients adultes et inversement.
